9月6日，資本邦了解到，江蘇亞虹醫(yī)藥科技股份有限公司(下稱“亞虹醫(yī)藥”)回復(fù)科創(chuàng)板二輪問詢。
在科創(chuàng)板二輪問詢中，上交所主要關(guān)注公司市場(chǎng)空間、專利、核心技術(shù)、合作研發(fā)四方面的內(nèi)容。
具體看來，關(guān)于市場(chǎng)空間，上交所要求發(fā)行人說明：(1)APL-1202滲透率及治療費(fèi)用預(yù)測(cè)的合理性，預(yù)測(cè)依據(jù)是否謹(jǐn)慎、客觀;不同申報(bào)文件中關(guān)于APL-1202治療費(fèi)用不一致的原因及合理性、較高的治療費(fèi)用對(duì)市場(chǎng)滲透率的影響;滲透率及其增長情況是否符合行業(yè)慣例，是否充分考慮發(fā)行人產(chǎn)品未納入醫(yī)保目錄、治療費(fèi)用遠(yuǎn)高于化療產(chǎn)品，競(jìng)品上市，聯(lián)用的治療方式未減少化療灌注、口服用藥的優(yōu)勢(shì)不突出等因素的影響;請(qǐng)結(jié)合前述情況對(duì)APL-1202的市場(chǎng)空間進(jìn)行彈性分析測(cè)算;(2)本次申報(bào)文件測(cè)算的患者范圍與前述CDE溝通紀(jì)要是否一致，患者范圍差異的原因，進(jìn)一步分析患者人群范圍變化對(duì)市場(chǎng)空間影響;(3)根據(jù)EORTC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)確定的患者人群范圍是否符合國內(nèi)臨床實(shí)踐，入排標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)一致性是否會(huì)導(dǎo)致藥品注冊(cè)面臨障礙;(4)要求結(jié)合回復(fù)情況，進(jìn)一步完善招股書關(guān)于市場(chǎng)空間測(cè)算的信息披露內(nèi)容，并有針對(duì)性地提示風(fēng)險(xiǎn)。
亞虹醫(yī)藥回復(fù)稱，對(duì)APL-1202峰值滲透率可達(dá)40%的預(yù)測(cè)是基于產(chǎn)品初步體現(xiàn)出的療效及安全性優(yōu)勢(shì)、較強(qiáng)的患者治療意愿、醫(yī)生用藥習(xí)慣的保持、寬松的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境、良好的醫(yī)保政策以及發(fā)行人的商業(yè)化計(jì)劃等因素進(jìn)行全面分析和評(píng)估后做出，并以專業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)提供、經(jīng)醫(yī)院專家訪談確認(rèn)的當(dāng)前臨床應(yīng)用較為廣泛的化療灌注藥物表柔比星的市場(chǎng)滲透率數(shù)據(jù)作為參照，且符合行業(yè)慣例，相關(guān)預(yù)測(cè)依據(jù)謹(jǐn)慎客觀，預(yù)測(cè)結(jié)果具備合理性。
發(fā)行人對(duì)APL-1202治療費(fèi)用的預(yù)測(cè)的相關(guān)依據(jù)謹(jǐn)慎客觀，預(yù)測(cè)結(jié)果具備合理性。
根據(jù)《國家科技重大專項(xiàng)(民口)課題任務(wù)合同書》，“我國膀胱癌幸存者已超過70萬人，新發(fā)患者與幸存患者相加為80萬人。這些患者中75%為非肌層浸潤性膀胱癌，即APL-1202在國內(nèi)適用的患者數(shù)達(dá)60萬人。假設(shè)NMIBC患者接受APL-1202治療的費(fèi)用為目前灌注化療藥物的費(fèi)用(1.5萬元，即目前化療灌注所需費(fèi)用)，APL-1202市場(chǎng)達(dá)90億元。”2018年，發(fā)行人尚未建立商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，研發(fā)人員依據(jù)所有存量NMIBC患者人數(shù)和化療灌注藥物的價(jià)格測(cè)算APL-1202的市場(chǎng)空間，測(cè)算邏輯較為簡單，主要為了突出APL-1202擁有較大的潛在市場(chǎng)空間。
然而，考慮到臨床常用的化療灌注藥物多為仿制藥，其定價(jià)能力和方法與創(chuàng)新藥具有顯著差別，因此化療灌注藥物價(jià)格不具有可參考性。APL-1202獲批上市后將采用創(chuàng)新藥的定價(jià)方式，發(fā)行人在本回復(fù)報(bào)告對(duì)APL-1202治療費(fèi)用的預(yù)測(cè)參考了NMIBC治療領(lǐng)域中BCG灌注治療的價(jià)格水平，并與競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境類似的小分子抗腫瘤創(chuàng)新藥的醫(yī)保談判價(jià)格水平具有可比性，相關(guān)預(yù)測(cè)依據(jù)謹(jǐn)慎客觀，預(yù)測(cè)結(jié)果具備合理性。關(guān)于對(duì)APL-1202治療費(fèi)用預(yù)測(cè)的合理性的說明詳見本問題“1、APL-1202滲透率及治療費(fèi)用預(yù)測(cè)的合理性，預(yù)測(cè)依據(jù)是否謹(jǐn)慎、客觀”中的回復(fù)。
發(fā)行人對(duì)于APL-1202市場(chǎng)滲透率的預(yù)測(cè)是一個(gè)綜合多方面因素的客觀、合理預(yù)測(cè)，其中已包括了APL-1202治療費(fèi)用因素的影響。在APL-1202價(jià)格水平被醫(yī)保接受的可能性較高并可較快進(jìn)入醫(yī)保目錄的情況下，患者的支付能力將獲得大幅提升，因此，APL-1202較高的治療費(fèi)用對(duì)APL-1202市場(chǎng)滲透率的影響有限，具體分析如下：
首先，現(xiàn)行的國家醫(yī)保政策對(duì)于創(chuàng)新藥，尤其是抗腫瘤創(chuàng)新藥的支持力度較大，APL-1202獲批上市后，通過談判進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的可能性較大。根據(jù)國家醫(yī)保局2020年9月施行的《基本醫(yī)療保險(xiǎn)用藥管理暫行辦法》，醫(yī)保目錄已建立了動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，原則上每年調(diào)整一次。
根據(jù)近兩年(2020年、2021年)醫(yī)保目錄調(diào)整政策，國家醫(yī)保局明確在當(dāng)年醫(yī)保目錄調(diào)整政策發(fā)布前獲批的創(chuàng)新藥均可申請(qǐng)參加當(dāng)年的醫(yī)保談判，從目標(biāo)適應(yīng)癥和已有臨床數(shù)據(jù)來看，APL-1202符合臨床急需、安全有效的基本條件，獲批上市后即可申請(qǐng)通過醫(yī)保談判納入醫(yī)保目錄，不存在申請(qǐng)納入醫(yī)保目錄的實(shí)質(zhì)性障礙。因此，預(yù)計(jì)APL-1202上市當(dāng)年或次年即可參與醫(yī)保目錄談判，并在上市后1~2年內(nèi)獲得醫(yī)保目錄覆蓋。在獲得醫(yī)保目錄覆蓋后，APL-1202的患者可及性將得到較大程度的提升。
其次，參考2020年通過談判進(jìn)入醫(yī)保目錄的其它抗腫瘤小分子創(chuàng)新藥的價(jià)格水平，如阿美替尼(年治療費(fèi)用約為12.8萬元)、恩扎盧胺(年治療費(fèi)用約為10.2萬元)等，發(fā)行人假設(shè)APL-1202上市首年醫(yī)保談判價(jià)格對(duì)應(yīng)的年治療費(fèi)用為7萬元謹(jǐn)慎客觀，預(yù)計(jì)通過談判納入醫(yī)保的可能性較高。
綜上所述，由于APL-1202在獲批上市后在1~2年內(nèi)獲得醫(yī)保目錄覆蓋的可能性較高，同時(shí)預(yù)計(jì)醫(yī)保對(duì)當(dāng)前預(yù)測(cè)的治療費(fèi)用水平接受程度較好，因此，在進(jìn)入醫(yī)保目錄不存在實(shí)質(zhì)性障礙的情況下，APL-1202的患者支付能力大幅提升，治療費(fèi)用對(duì)市場(chǎng)滲透率的影響有限。
截至2021年3月31日，中國市場(chǎng)尚沒有二線治療NMIBC的藥物獲批上市。如下表所示，除APL-1202外，國內(nèi)其他NMIBC二線治療的在研產(chǎn)品均是針對(duì)BCG治療失敗/無應(yīng)答的NMIBC。由于BCG副作用較大、未進(jìn)入醫(yī)保等原因，國內(nèi)臨床實(shí)踐中BCG使用比例較低，患者仍然主要使用化療藥物進(jìn)行灌注治療，而國內(nèi)除APL-1202外，尚未有其它處于臨床試驗(yàn)階段針對(duì)化療灌注復(fù)發(fā)的NMIBC二線治療的在研產(chǎn)品。因此，預(yù)計(jì)APL-1202在國內(nèi)獲批上市后的較長時(shí)間內(nèi)，不會(huì)有其他針對(duì)化療灌注復(fù)發(fā)NMIBC二線治療的藥物獲批，APL-1202具備寬松的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，市場(chǎng)滲透率有望獲得快速提升。
根據(jù)《國家科技重大專項(xiàng)(民口)課題任務(wù)合同書》，“我國膀胱癌幸存者已超過70萬人，新發(fā)患者與幸存患者相加為80萬人。這些患者中75%為非肌層浸潤性膀胱癌，即APL-1202在國內(nèi)適用的患者數(shù)達(dá)60萬人。假設(shè)NMIBC患者接受APL-1202治療的費(fèi)用為目前灌注化療藥物的費(fèi)用(1.5萬元，即目前化療灌注所需費(fèi)用)，APL-1202市場(chǎng)達(dá)90億元。”
2018年，發(fā)行人尚未建立商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，研發(fā)人員依據(jù)所有存量NMIBC患者人數(shù)和化療灌注藥物的價(jià)格測(cè)算APL-1202的市場(chǎng)空間，測(cè)算邏輯較為簡單，主要為了突出APL-1202擁有較大的潛在市場(chǎng)空間。
然而，考慮到臨床常用的化療灌注藥物多為仿制藥，其定價(jià)能力和方法與創(chuàng)新藥具有顯著差別，因此化療灌注藥物價(jià)格不具有可參考性。APL-1202獲批上市后將采用創(chuàng)新藥的定價(jià)方式，發(fā)行人在本回復(fù)報(bào)告對(duì)APL-1202治療費(fèi)用的預(yù)測(cè)參考了NMIBC治療領(lǐng)域中BCG灌注治療的價(jià)格水平，并與競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境類似的小分子抗腫瘤創(chuàng)新藥的醫(yī)保談判價(jià)格水平具有可比性，相關(guān)預(yù)測(cè)依據(jù)謹(jǐn)慎客觀，預(yù)測(cè)結(jié)果具備合理性。關(guān)于對(duì)APL-1202治療費(fèi)用預(yù)測(cè)的合理性的說明詳見本問題“1、APL-1202滲透率及治療費(fèi)用預(yù)測(cè)的合理性，預(yù)測(cè)依據(jù)是否謹(jǐn)慎、客觀”中的回復(fù)。
發(fā)行人對(duì)于APL-1202市場(chǎng)滲透率的預(yù)測(cè)是一個(gè)綜合多方面因素的客觀、合理預(yù)測(cè)，其中已包括了APL-1202治療費(fèi)用因素的影響。在APL-1202價(jià)格水平被醫(yī)保接受的可能性較高并可較快進(jìn)入醫(yī)保目錄的情況下，患者的支付能力將獲得大幅提升，因此，APL-1202較高的治療費(fèi)用對(duì)APL-1202市場(chǎng)滲透率的影響有限，具體分析如下：
首先，現(xiàn)行的國家醫(yī)保政策對(duì)于創(chuàng)新藥，尤其是抗腫瘤創(chuàng)新藥的支持力度較大，APL-1202獲批上市后，通過談判進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的可能性較大。根據(jù)國家醫(yī)保局2020年9月施行的《基本醫(yī)療保險(xiǎn)用藥管理暫行辦法》，醫(yī)保目錄已建立了動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，原則上每年調(diào)整一次。根據(jù)近兩年(2020年、2021年)醫(yī)保目錄調(diào)整政策，國家醫(yī)保局明確在當(dāng)年醫(yī)保目錄調(diào)整政策發(fā)布前獲批的創(chuàng)新藥均可申請(qǐng)參加當(dāng)年的醫(yī)保談判，從目標(biāo)適應(yīng)癥和已有臨床數(shù)據(jù)來看，APL-1202符合臨床急需、安全有效的基本條件，獲批上市后即可申請(qǐng)通過醫(yī)保談判納入醫(yī)保目錄，不存在申請(qǐng)納入醫(yī)保目錄的實(shí)質(zhì)性障礙。因此，預(yù)計(jì)APL-1202上市當(dāng)年或次年即可參與醫(yī)保目錄談判，并在上市后1~2年內(nèi)獲得醫(yī)保目錄覆蓋。在獲得醫(yī)保目錄覆蓋后，APL-1202的患者可及性將得到較大程度的提升。
其次，參考2020年通過談判進(jìn)入醫(yī)保目錄的其它抗腫瘤小分子創(chuàng)新藥的價(jià)格水平，如阿美替尼(年治療費(fèi)用約為12.8萬元)、恩扎盧胺(年治療費(fèi)用約為10.2萬元)等，發(fā)行人假設(shè)APL-1202上市首年醫(yī)保談判價(jià)格對(duì)應(yīng)的年治療費(fèi)用為7萬元謹(jǐn)慎客觀，預(yù)計(jì)通過談判納入醫(yī)保的可能性較高。
綜上所述，由于APL-1202在獲批上市后在1~2年內(nèi)獲得醫(yī)保目錄覆蓋的可能性較高，同時(shí)預(yù)計(jì)醫(yī)保對(duì)當(dāng)前預(yù)測(cè)的治療費(fèi)用水平接受程度較好，因此，在進(jìn)入醫(yī)保目錄不存在實(shí)質(zhì)性障礙的情況下，APL-1202的患者支付能力大幅提升，治療費(fèi)用對(duì)市場(chǎng)滲透率的影響有限。
發(fā)行人在CDE溝通交流會(huì)時(shí)僅測(cè)算了年度新發(fā)高危NMIBC患者會(huì)在一年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者人數(shù)，未考慮新發(fā)中低?；颊叩膹?fù)發(fā)情況以及存量NMIBC患者在后續(xù)年度的復(fù)發(fā)情況。而本次申報(bào)文件測(cè)算的APL-1202患者范圍為化療灌注復(fù)發(fā)的中高危NMIBC，并依據(jù)最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，考慮了患者在多年內(nèi)復(fù)發(fā)的可能性和多次復(fù)發(fā)的情況，本次申報(bào)文件中對(duì)APL-1202患者范圍的測(cè)算相對(duì)準(zhǔn)確的對(duì)應(yīng)了目前正在開展的APL-1202與化療灌注聯(lián)合用藥進(jìn)行二線治療適應(yīng)癥的患者群體。
結(jié)合對(duì)APL-1202目標(biāo)患者人數(shù)、市場(chǎng)滲透率和年度治療費(fèi)用的預(yù)測(cè)，測(cè)算得到2030年APL-1202中國市場(chǎng)二線治療的市場(chǎng)規(guī)模為17.74億元。具體測(cè)算過程可參見發(fā)行人及保薦機(jī)構(gòu)對(duì)首輪審核問詢函“問題13：關(guān)于市場(chǎng)空間”的回復(fù)。
發(fā)行人采用的EORTC評(píng)分方法為國際通用標(biāo)準(zhǔn)，使用時(shí)具有良好的可量化性，易于操作，且擁有較大樣本的權(quán)威歷史數(shù)據(jù)可供臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)參考，同時(shí)已有較多國內(nèi)權(quán)威研究表明EORTC評(píng)分適用于中國人群。
實(shí)踐中，發(fā)行人在APL-1202的關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中采用EORTC評(píng)分方法作為臨床試驗(yàn)受試者的入組和風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)事宜，已與CDE達(dá)成一致，在臨床受試者入組實(shí)踐中已證明該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)易于操作，引起臨床試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)變異的風(fēng)險(xiǎn)較小，因此預(yù)計(jì)對(duì)APL-1202的注冊(cè)審評(píng)帶來的影響較小。
關(guān)于核心技術(shù)，上交所要求發(fā)行人說明：(1)核心技術(shù)與行業(yè)通用技術(shù)的差異及體現(xiàn)，使用通用技術(shù)如何體現(xiàn)發(fā)行人的研發(fā)能力及技術(shù)先進(jìn)性、發(fā)行人具備技術(shù)壁壘的具體體現(xiàn)，招股書披露核心技術(shù)為“自主研發(fā)”是否準(zhǔn)確;(2)基因編輯技術(shù)是否需支付授權(quán)使用費(fèi)，如是，請(qǐng)進(jìn)一步分析授權(quán)費(fèi)的依據(jù)及合理性;(3)招股說明書信息披露與首輪問詢回復(fù)信息披露不一致的原因，發(fā)行人應(yīng)用TIMN技術(shù)平臺(tái)發(fā)現(xiàn)的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)所屬領(lǐng)域是和替雷利珠單抗聯(lián)用還是和化療灌注聯(lián)用;(4)基于片段組合的蛋白降解嵌合體(FASTac)技術(shù)在發(fā)現(xiàn)的具體產(chǎn)品未形成專利的原因;相應(yīng)產(chǎn)品的靶點(diǎn)，是否具備成藥可行性。
同時(shí)要求發(fā)行人視情況在招股說明書中充分披露發(fā)行人靶蛋白降解技術(shù)及相關(guān)產(chǎn)品的情況及風(fēng)險(xiǎn)。
亞虹醫(yī)藥回復(fù)稱，發(fā)行人的核心技術(shù)在行業(yè)通用技術(shù)基礎(chǔ)上或借鑒基礎(chǔ)技術(shù)的原理路徑對(duì)具體的應(yīng)用方法進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)，屬于發(fā)行人長期研究過程中積累形成的專有技術(shù)，具有高度適用于發(fā)行人自身研發(fā)目的的特點(diǎn)，具有較強(qiáng)的技術(shù)先進(jìn)性和技術(shù)壁壘，招股書披露核心技術(shù)為“自主研發(fā)”準(zhǔn)確。(墨羽)
