在生物創(chuàng)新藥的研發(fā)與投資領(lǐng)域，藥物的臨床價(jià)值體現(xiàn)在研發(fā)的新藥能否填補(bǔ)現(xiàn)有的臨床治療空白或者超出現(xiàn)有的治療方法來(lái)滿足患者迫切的需求。如若擬選項(xiàng)目能滿足目前治療方法中的剛需，解決相應(yīng)痛點(diǎn)，其臨床價(jià)值便具備較高潛力，自然也就具有充分的投資前景。
正當(dāng)全球各大創(chuàng)新藥企都在加大研發(fā)生產(chǎn)投入和產(chǎn)品引進(jìn)，爭(zhēng)奪技術(shù)轉(zhuǎn)化后市場(chǎng)份額時(shí)，天境生物(IMAB.US)也在通過(guò)選擇差異化靶點(diǎn)，打造單抗、雙抗、超級(jí)抗體產(chǎn)品梯度，以滿足不同適應(yīng)癥市場(chǎng)日漸龐大的治療需求。
而作為腫瘤免疫療法的下一個(gè)突破口，雙特異性抗體顯然已成為天境生物的重要研發(fā)方向，也成為這家創(chuàng)新藥企未來(lái)估值增長(zhǎng)的重要支撐點(diǎn)之一。
領(lǐng)跑Claudin 18.2/4-1BB雙抗新藥賽道
據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，近日，天境生物靶向Claudin 18.2和4-1BB的雙特異性抗體TJ-CD4B(又稱ABL111)獲得美國(guó)FDA的孤兒藥物認(rèn)證，用于治療胃癌，包括胃食管結(jié)合部癌。
值得一提的是，Claudin 18.2和4-1BB都是當(dāng)下全球腫瘤免疫療法領(lǐng)域備受關(guān)注的靶點(diǎn)。并且，雖然全球范圍針對(duì)這兩個(gè)靶點(diǎn)的在研藥物很多，天境生物的TJ-CD4B卻是全球首款、也是迄今為止唯一一款獲批臨床并獲得FDA孤兒藥資格的Claudin 18.2/4-1BB雙特異性抗體。
不難看出，天境生物顯然已在Claudin 18.2/4-1BB雙抗新藥賽道上實(shí)現(xiàn)全球領(lǐng)跑。
對(duì)于一家生物醫(yī)藥企業(yè)，判斷其未來(lái)的增長(zhǎng)空間，必須落實(shí)到產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)上。因此，投資者可以從Claudin 18.2/4-1BB雙抗產(chǎn)品的臨床價(jià)值上分析其對(duì)于天境生物內(nèi)在價(jià)值的影響。
智通財(cái)經(jīng)APP了解到，理論上，雙特異性抗體可以通過(guò)設(shè)計(jì)與兩個(gè)不同抗原相結(jié)合，或與同一抗原的不同表位相結(jié)合;抗體和抗原的結(jié)合位點(diǎn)/相互作用位點(diǎn)緊密接近，可以使抗體和抗原形成新的蛋白復(fù)合物，并觸發(fā)新的細(xì)胞接觸。
簡(jiǎn)言之，雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)會(huì)產(chǎn)生新的活性，而這是兩種單抗簡(jiǎn)單混合在一起所不具備的。
先從4-1BB這個(gè)靶點(diǎn)的作用機(jī)理來(lái)看，4-1BB又稱CD137，是腫瘤壞死因子(TNF)受體家族的重要成員。它是一種T細(xì)胞共刺激免疫檢查點(diǎn)分子，主要在活化的T細(xì)胞上表達(dá)，并在自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、樹(shù)突狀細(xì)胞(DC細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞等許多非T細(xì)胞上表達(dá)。與PD-1/PD-L1的“踩剎車(chē)”作用相反，4-1BB可以通過(guò)與其配體的結(jié)合誘導(dǎo)激活這些細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)它們對(duì)癌細(xì)胞的殺傷性。
然而，作為一種經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)靶點(diǎn)，4-1BB單抗藥物的研發(fā)進(jìn)展卻十分緩慢，根本原因在于T細(xì)胞的過(guò)度激活常誘發(fā)嚴(yán)重的不良事件。
例如，在全球范圍內(nèi)，輝瑞和BMS均布局了4-1BB單抗，但其單抗的療效和安全性數(shù)據(jù)并不理想，尤其是存在較嚴(yán)重的肝毒性。原因或許在于T細(xì)胞的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致潛在的全身免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。
但即便存在副作用，4-1BB依舊是共刺激受體中最有希望的靶點(diǎn)之一。因此目前對(duì)4-1BB靶向分子的研究，主要致力于在不影響藥效的前提下解決肝毒性問(wèn)題。
對(duì)此，天境生物給出的解決方案是，將4-1BB抗體與Claudin 18.2抗體相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)不同信號(hào)間的協(xié)同作用。
智通財(cái)經(jīng)APP了解到，Claudin蛋白是緊密連接(tight junction)分子，它的功能主要是調(diào)節(jié)屏障結(jié)構(gòu)的滲透性。Claudin 18.2是Claudin蛋白家族中的一員，它是一種具有高度組織特異性的蛋白，正常生理狀態(tài)下僅在胃粘膜上已分化的上皮細(xì)胞中表達(dá)。
研究發(fā)現(xiàn)，在許多胃癌、胰腺癌、食道腺癌等腫瘤中，Claudin 18.2卻呈現(xiàn)高表達(dá)的現(xiàn)象。例如，在40%-80%的胃癌患者中，都有Claudin 18.2蛋白。這一特異性表達(dá)的特點(diǎn)使Claudin 18.2成為了研究人員開(kāi)發(fā)實(shí)體瘤免疫療法的一個(gè)理想靶點(diǎn)。
Claudin 18.2和4-1BB的上述獨(dú)特性質(zhì)，正是其能實(shí)現(xiàn) 結(jié)合的重要基礎(chǔ)。
在解決4-1BB抗體肝毒性的問(wèn)題上，由于TJ-CD4B獨(dú)特的4-1BB結(jié)合表位，使其僅在與Claudin 18.2結(jié)合時(shí)才會(huì)激活T細(xì)胞。這一特性能避免因4-1BB廣泛表達(dá)而過(guò)度激活T細(xì)胞所引起的肝毒性并降低全身免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。此研究還提示，TJ-CD4B有助于產(chǎn)生長(zhǎng)久的免疫應(yīng)答，從而獲得持久的療效。
并且，TJ-CD4B中所用的抗Claudin 18.2抗體和抗4-1BB抗體都是新一代抗體。與上一代抗Claudin 18.2抗體相比，天境生物所設(shè)計(jì)的抗Claudin 18.2抗體的抗原結(jié)合能力更高，即使是在Claudin 18.2腫瘤抗原低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中，它也能夠結(jié)合上去，這意味著TJ-CD4B具有使更多患者受益的潛力。
在去年的癌癥免疫治療學(xué)會(huì)(SITC)年會(huì)上，天境生物公布了TJ-CD4B的臨床前研究數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：TJ-CD4B具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性和持久的抗腫瘤免疫力;進(jìn)一步的分析表明，TJ-CD4B顯著增加腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量以及外周血中記憶性T細(xì)胞的數(shù)量。
此外，TJ-CD4B在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示其具有良好的安全性，在高達(dá)100mg/kg的劑量下不會(huì)過(guò)度激活T細(xì)胞而引起全身免疫反應(yīng)或肝毒性。
顯然，以上臨床前研究證實(shí)了TJ-CD4B在動(dòng)物模型和細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中獨(dú)特的藥效學(xué)數(shù)據(jù)和安全性特征。而這也將是TJ-CD4B未來(lái)占領(lǐng)適應(yīng)癥市場(chǎng)制高點(diǎn)的重要根基。
稀缺產(chǎn)品從不缺市場(chǎng)
生物創(chuàng)新藥的創(chuàng)造價(jià)值的關(guān)鍵在于滿足市場(chǎng)龐大的未滿足治療需求。因此對(duì)于天境生物TJ-CD4B的價(jià)值討論還是要回歸其市場(chǎng)價(jià)值。
對(duì)于Claudin 18.2/4-1BB雙抗產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，全球主要市場(chǎng)或?qū)?huì)在國(guó)內(nèi)。核心原因在于，該藥物市場(chǎng)主要在胃癌治療領(lǐng)域。
從市場(chǎng)前景來(lái)看，在具有Claudin 18.2表達(dá)的主要癌癥中，胃癌、胰腺癌、食管癌和膽管癌處于具有高表達(dá)率的前4位。而這4項(xiàng)癌癥的全球發(fā)病人數(shù)預(yù)計(jì)將從2020年的總計(jì)約244.1萬(wàn)人，增長(zhǎng)至2030年的約318.2萬(wàn)人。
但后三類癌癥的適應(yīng)癥市場(chǎng)相對(duì)“小眾”。以胰腺癌為例，就全球范圍來(lái)看，胰腺癌2019年全球發(fā)病人數(shù)約為47萬(wàn)人，國(guó)內(nèi)發(fā)病人數(shù)為10萬(wàn)人。以60%占比計(jì)算，全球、國(guó)內(nèi)相關(guān)患者群體規(guī)模分別只有28萬(wàn)人和6萬(wàn)人。
相較之下，胃癌市場(chǎng)患者群體規(guī)模要龐大不少。數(shù)據(jù)顯示，2020年全球約有100.89萬(wàn)胃癌新發(fā)病例，76.9萬(wàn)人死于胃癌;其中中國(guó)胃癌年新發(fā)病例數(shù)排位中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤第二位(10.5%)，死亡率位居第三位(12.4%)，胃癌已成為威脅中國(guó)人民身體健康的常見(jiàn)惡性腫瘤之一。
從全球胃癌市場(chǎng)規(guī)模來(lái)看，2015年至2020年，胃癌藥物市場(chǎng)規(guī)模由106億美元增長(zhǎng)至184億美元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率為11.72%;其中，中國(guó)胃癌藥物市場(chǎng)規(guī)模由239億元增長(zhǎng)498億元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率為15.58%。在中國(guó)，隨著癌癥早篩的普及和政府政策的支持，預(yù)計(jì)未來(lái)中國(guó)胃癌藥物市場(chǎng)將持續(xù)增長(zhǎng)。
以上不難看出，天境生物在重點(diǎn)研發(fā)層面上順應(yīng)了行業(yè)發(fā)展的大方向。而從臨床試驗(yàn)進(jìn)度來(lái)看，天境生物已于去年6月在美國(guó)獲批啟動(dòng)了TJ-CD4B用于治療晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)。而在中國(guó)獲批的I期臨床試驗(yàn)則作為美國(guó)研究的劑量擴(kuò)展部分開(kāi)展，以全面提速TJ-CD4B的全球臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)程。
這也讓天境生物在全球Claudin 18.2/4-1BB雙抗新藥研發(fā)上占據(jù)了頭把交椅，并在未來(lái)有望成為該賽道首款獲批上市的產(chǎn)品，滿足日益增長(zhǎng)的未滿足治療需求，進(jìn)而增厚公司的利潤(rùn)。
而在中長(zhǎng)期價(jià)值方面，雖然TJ-CD4B這款產(chǎn)品為天境生物帶來(lái)的價(jià)值釋放還需要靠時(shí)間去驗(yàn)證。但未來(lái)隨著天境生物核心產(chǎn)品陸續(xù)落地，全球商業(yè)化日漸成熟，TJ-CD4B的商業(yè)化之路定能更加順暢。屆時(shí)，天境生物也有望進(jìn)一步打開(kāi)估值天花板，享受創(chuàng)新型生物醫(yī)藥龍頭股的估值溢價(jià)。
關(guān)鍵詞： 雙特異性抗體 全身免疫 市場(chǎng)規(guī)模
